Po odzyskaniu niepodległości w 1918 r. działacze Polskiego Towarzystwa Krajoznawczego (PTK) – Stanisław Karpowicz, ks. Andrzej Wyrzykowski, Józef Pietraszewski i Zdzisław Lenartowicz – zainicjowali utworzenie muzeum. 5 maja 1921 r. otwarto dynamicznie rozwijającą się placówkę bez własnej siedziby; zbiory (archeologiczne, przyrodnicze, numizmaty, kultura ludowa) przechowywano w prywatnych domach członków. W 1925 r. przeniesiono je do budynku PTK przy ul. Gołębickiej (dziś Żeromskiego). Leon Wilkoński od 1927 r. katalogował eksponaty, w tym odkryty w 1928 r. grób "książęcy" z Krakówki.

Zbiory wzbogacano darami mieszkańców, wykopaliskami (np. Lenartowicz, Wilkoński) i skarbami, jak 346 denarów z Gnieszowic (1934 r., przetrwało 135 monet). Do 1933 r. zgromadzono 6000 eksponatów, w tym unikatowe stroje ludowe (zachowała się sukmana); ekspozycja w dwóch salach przyciągała zwiedzających. Wybuch II wojny w 1939 r. przyniósł katastrofę: zniszczone obiekty przyrodnicze, uszczuplone numizmaty i etnografia; archeologia przetrwała najlepiej, stając się podstawą powojennej reaktywacji.

Zarządzeniem Ministra Kultury z 18 kwietnia 1956 r. powołano Muzeum w Sandomierzu (od 1 czerwca), z siedzibą w odrestaurowanej Kamienicy Oleśnickich. Przystosowano poddasze (1960–61); pierwsza wystawa o Mickiewiczu, Koło Przyjaciół dla młodzieży. W 1970 r. wyodrębniono działy Historyczno-Artystyczny i Archeologiczno-Etnograficzny. Mimo skromnej kadry kontynuowano gromadzenie zbiorów, wystawy i prelekcje, budując na ocalałych zasobach regionalnych.

Reforma administracyjna 1975 r. nadała status Muzeum Okręgowego (zarządzenie z 3 lutego 1976 r.), co uruchomiło dynamiczny rozwój: nowe działy (Archeologia, Etnografia, Historia, Sztuka, Dokumentacja Fotograficzna, Naukowo-Oświatowy), wzmocniona kadra. W 1977 r. otwarto Zagrodę Pamięci Narodowej w Wiktorynie (zlikwidowana 1991 r.). W 1978 r. pozyskano sale w ratuszu na ekspozycje historyczno-artystyczne i fotograficzne o Sandomierzu.

W 1980 r. powołano Oddział Literatury im. J. Iwaszkiewicza w kamienicy katedralnej, gromadzący pamiątki pisarzy z regionu. W 1986 r. utworzono Muzeum Czynu Zbrojnego w Janowie Lubelskim (usamodzielnione 1993 r.) oraz przekazano Zamek w użytkowanie – po 30 latach remontu stał się bazą wystaw, magazynów i administracji. To okres intensywnego wzbogacania oferty edukacyjnej i wystawienniczej.

W 1998 r. stabilizacja wzgórza zamkowego, w 2001 r. rekonstrukcja; oddano Kamienicę Oleśnickich. W 2002 r. przeniesiono Dział Literatury do Zamku i zmodernizowano poddasze; oddano budynek katedralny. Remont baszty i sali rycerskiej (2004–05). W 2003 r. nagroda Sybilla za konserwację; Zamek stał się jedyną siedzibą po 2013 r., z wystawami stałymi, czasowymi, konferencjami i wydarzeniami kulturalnymi.

Wpis do Państwowego Rejestru Muzeów (1999 r.) potwierdził wysoki poziom. Muzeum spadkobierca tradycji z 1921 r. gromadzi zbiory regionalne, prowadzi badania, edukację (lekcje, warsztaty), wydawnictwa i popularyzację. Kierownicy powojenni (m.in. J. Waszkiewicz 1978–95, Z. Czubowa 1995–2009) nadzorowali rozwój; Zamek integruje przeszłość z teraźniejszością jako centrum wystaw i spotkań.